2022年11月4日，由新疆医科大学附属肿瘤医院赵兵教授团队开展的吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的临床研究结果在线发表于Annals of Medicine[1]，研究结果显示乳腺癌脑转移患者应用含吡咯替尼系统治疗方案的中位无进展生存期（mPFS）为8.6个月，中位总生存期（mOS）为18.0个月。关于不同的化疗配伍，吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇的PFS和OS优于联合卡培他滨或长春瑞滨，3种方案的中枢神经系统（CNS）ORR无显著性差异，但白蛋白紫杉醇联合方案获得最佳外周ORR（p≤.05）。此外，含吡咯替尼的系统治疗方案安全性良好，吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇相较于长春瑞滨或卡培他滨更高效、低毒，是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的首选方案。 《吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌脑转移研究》发表于 Annals of Medicine 研究背景 随着抗HER2靶向药物的应用，HER2阳性乳腺癌患者的生存时间得到改善，然而高达50%的脑转移发生率仍是最具挑战的问题。目前脑转移的治疗包括局部治疗，如手术、全脑和/或立体定向放疗，以及全身治疗，并无标准治疗方法。小分子酪氨酸激酶抑制剂已被证实具有更好的血脑屏障通透性，并且具有明确的抗颅内肿瘤活性。吡咯替尼是一种口服、不可逆的泛ErBb抑制剂，靶向HER1、HER2和HER4，已在中国被批准用于治疗HER2阳性晚期乳腺癌。III期PHENIX研究显示，纳入的30例脑转移患者经吡咯替尼联合卡培他滨治疗显示临床获益，PFS进一步延长（6.9m vs 4.2m, p=0.011）。 研究内容 本研究是一项多中心、回顾性临床研究，对2019年1月1日至2021年5月31日在新疆医科大学附属肿瘤医院、新疆医科大学附属中医医院、巴州人民医院、哈密市肿瘤医院、伊犁友谊医院、独山子人民医院、阿克苏市人民医院等接受含吡咯替尼方案治疗的61例HER2阳性乳腺癌脑转移患者进行回顾分析，随访时间持续至2021年12月31日。主要研究终点为无进展生存期(PFS）和总生存期(OS)，次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和安全性。 研究结果 根据既往治疗史将患者分为3组：吡咯替尼+卡培他滨组（n=35，57.4%），吡咯替尼+白蛋白紫杉醇组（n=17，27.9%）和吡咯替尼+长春瑞滨组（n=9，14.7%）。
表1.治疗给药
中位随访时间为18.5m，截至分析时达到PFS和OS的事件数分别为59（96.7%）和37（60.7%），中位无进展生存期（mPFS）为8.6m（95% CI: 7.73-9.48），中位总生存期（mOS）为18.0m（95% CI: 16.97-19.04）。
图1.所有人群的PFS和OS曲线
不同的化疗配伍方案进行两两比较，吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇的PFS和OS优于联合卡培他滨（10.0m vs 8.3m, 23.3m vs 18.0m, p＜.0167 for both），优于联合长春瑞滨（10.0m vs 7.5m, 23.3m vs 15.8m, p＜.0167 for both）。然而，联合卡培他滨对比长春瑞滨的PFS和OS均无显著性差异（8.3m vs 7.5m, p=.229; 18.0m vs 15.8m，p=.331）。
图2.3组治疗方案的PFS和OS曲线
61例患者的整体颅内ORR为39.3%，吡咯替尼联合卡培他滨组为37.1%，联合白蛋白紫杉醇组为47.1%，联合长春瑞滨组为33.3%，卡方检验3组间颅内ORR均无显著性差异。
在51例有外周可测量病灶的患者中，整体外周ORR为49.0%，吡咯替尼联合卡培他滨组为41.4%，联合白蛋白紫杉醇组为84.6%，联合长春瑞滨组为22.2%，3组间外周ORR存在显著性差异（p=.006）。经Bonferroni法调整p值后，进一步两两比较显示，白蛋白紫杉醇联合方案获得最佳外周ORR，显著优于卡培他滨组（p=.0346）和长春瑞滨组（p=.0219）。
表2.最佳响应方案
图3.中枢神经系统和非中枢神经系统靶病灶从基线开始最佳缓解瀑布图(点击可放大)
最常见的不良反应为腹泻，52例患者发生任意等级腹泻（85.2%），12例患者发生≥3级腹泻（19.7%），发生的≥3级AEs还包括3例中性粒细胞减少（4.8%），2例白细胞减少（3.2%），2例恶心呕吐（3.2%）。在化疗配伍方面，白蛋白紫杉醇联合方案的腹泻发生率（p=.034）和手足综合征发生率（p=.003）均低于卡培他滨联合方案，白蛋白紫杉醇联合方案（p=.016）和长春瑞滨联合方案（p=.020）的恶心呕吐发生率均低于卡培他滨联合方案。研究整体安全性可控，白蛋白紫杉醇联合方案显示出更低的毒性。
表3.相关不良事件
总 结
总而言之，对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，有效的系统治疗可以同时控制颅内和外周病灶。吡咯替尼作为小分子TKI更易透过血脑屏障，在治疗乳腺癌脑转移患者中展示出了卓越的疗效。III期PHENIX研究纳入30例脑转移患者，mPFS达6.9m；本研究入组例数更多，总人群的mPFS达8.6m，其中使用吡咯替尼+曲妥珠单抗双靶的患者比例仅为16%，其余患者均使用吡咯替尼单靶治疗，且入组后线患者的比例为41%，总人群的mPFS与HER2CLIMB研究中图卡替尼+曲妥珠单抗双靶治疗数据相近。
临床实践中多种化疗药物可以与吡咯替尼联合使用，本研究为广大医生和患者提供了临床试验之外的治疗经验，对比卡培他滨或长春瑞滨，白蛋白紫杉醇联合方案具有高效、低毒的优势，是治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的首选方案。此外，脑转移患者仍推荐局部治疗，放疗的时机和干预模式（序贯/同步）需进一步明确。期待未来系统治疗与局部治疗的联合给患者带来更大的临床获益，并进行更大样本的研究以获得价值更高的研究数据。
参考文献：
[1] Ma X, Li Y, Li L, et al. Pyrotinib-based treatments in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases. Ann Med. 2022;54(1):3085-3095. doi:10.1080/07853890.2022.2139411
